日前，我院王建教授与郑州大学人民医院张杰文教授与蒋超教授展开了合作。在脑出血研究领域，他们通过使用雄性C57BL/6和CD11c-DTR基因敲入鼠，经腹腔注射或鼻饲给予小鼠TLR2、TLR4(Toll-like receptor 4, Toll样受体4)、TLR9激动剂或拮抗剂，同时使用流式细胞术、PCR、Western blot、免疫荧光染色、组织病理学分析及行为学评价等方法，研究了TLR4、TLR2和TLR9对脑出血后DC（Dendritic cell, 树突状细胞）介导的T细胞反应及预后的影响。这项成果以“Toll-Like Receptors Mediate Opposing Dendritic Cell Effects on Treg/Th17 Balance in Mice With Intracerebral Hemorrhage”为题，发表于脑血管病研究领域的顶级期刊《Stroke》（中科院1区TOP期刊）。本文的第一作者为朱丽博士、尚俊奎博士、李依诺硕士，通讯作者为我院的王建教授、郑州大学人民医院的张杰文教授和蒋超教授。郑州大学第五附属医院的张志颖硕士、付培基博士、宗妍硕士、陈帅硕士，以及郑州大学基础医学院的王君敏副教授也参与了此项工作。

目前已有研究表明，T淋巴细胞在脑出血后迅速浸润至损伤脑部并影响脑出血预后。然而，急性脑损伤引起的外周系统性T细胞反应与脑出血预后呈负相关。因此，针对T细胞调节反应的调节是脑出血后免疫治疗的重要靶点。T细胞有多种亚型，每种亚型又具有不同的功能。调节性T细胞(Regulatory T cell, Treg) 可产生IL-10、TGF-β，从而发挥免疫耐受及神经保护作用；而Th17细胞可产生IL-17、IL-23，发挥与Treg细胞相反的作用。同时，有研究表明，Treg/Th17细胞平衡与脑出血预后相关，而且树突状细胞可参与调控T细胞相关的免疫反应，但DC是否在脑出血疾病过程中调节Treg/Th17细胞平衡而影响脑出血患者的预后尚不明确。在此项工作中，我们聚焦于可以影响DC功能的TLRs，研究了DC与T细胞反应在脑出血中的因果关系。我们发现，抑制TLR4可降低脑出血后的DC成熟程度、促进Treg而抑制Th17细胞反应，并且p38-MAPK/MyD88通路可能参与了其中。相反，TLR2可通过促进DC成熟而上调Th17细胞反应，从而加剧脑出血后的神经炎性反应。然而，TLR9可通过IDO1/GCN2通路促进脑出血后DC的成熟、稳定DC的相对数量（尤其是cDCs）而增强Treg细胞反应、抑制Th17细胞反应。因此，DC调控的Treg/Th17细胞平衡在脑出血后的脑损伤与神经功能调节中具有重要作用。TLRs及其下游的信号通路可能为影响脑出血患者预后的关键调节靶点。

                                                                图1. TLRs通过调节DC介导的T细胞反应影响脑出血预后

《Stroke》由美国心脏病协会（American Heart Association）主办，是临床神经病学、脑血管病专业领域的顶级期刊，对脑血管病领域的基础与临床发展具有重要的指导作用。

该研究得到了国家自然科学基金（81671165和82371339）、河南省中原名医项目和河南省优秀外籍专家工作室（GZS2024022）的资助。

文章链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38920054/