近日，郑州大学生命科学学院在造血发育研究领域取得重要进展，相关研究成果以“Methyltransferase complex subunit METTL3 maintains genome stability of erythroid cells via MTHFD1 mediated nucleotide biosynthesis”为题，发表于医学领域顶级期刊《The Journal of Clinical Investigation》（郑州大学Top期刊，IF：13.6）。郑州大学生命科学学院为该论文的第一通讯单位，张琳琳博士与赵慧智副教授为共同第一作者，曲晓利副教授、陈鲤翔教授及美国纽约血液中心安秀丽教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金面上项目和河南省优秀青年基金项目基金的支持。

红细胞的生成过程称为红系发育。红系发育是一个多阶段且受多种因素紧密调控的过程，任何一阶段出现障碍均会导致红细胞异常性疾病的发生。N6-甲基腺嘌呤（m⁶A）是真核生物mRNA中含量最丰富、分布最广泛的表观转录修饰，通过调控mRNA的稳定性、降解、核输出、剪接及翻译等过程，在细胞命运决定及疾病发生发展中发挥关键作用。然而，m⁶A修饰在红系发育过程中的具体调控机制尚不明确。

郑州大学生命科学学院的研究人员通过构建EpoR介导的Mettl3条件性敲除小鼠模型，发现Mettl3缺失会导致红细胞生成障碍及血红蛋白合成受损，进而引发小细胞低色素性贫血，系统揭示了Mettl3在体内红系发育中的关键作用。机制上，Mettl3缺失会破坏核苷酸生物合成，诱导DNA损伤，从而引起红系祖细胞凋亡及终末细胞周期阻滞。联合RNA-seq与SLIM-seq分析，筛选出Mthfd1作为Mettl3调控红系发育的关键靶基因，同时观察到红系细胞中核苷酸dTMP和IMP水平降低。在体外人红系发育模型中，通过敲低METTL3及使用小分子抑制剂构建METTL3功能缺陷模型，进一步明确了其在人红系分化中的内在机制，证实METTL3在小鼠和人的红系生成中具有功能保守性。此外，靶基因模拟实验及挽救实验验证了METTL3在红系发育中的功能及作用机制。该研究首次提出METTL3-m⁶A-MTHFD1调控轴通过调控核苷酸生物合成、维持红系细胞基因组稳定性，在红细胞生成过程中发挥关键作用。该发现为理解红细胞生成的调控机制提供了重要依据，对贫血的发病机制研究具有重要的启示意义。