（1）《腺苷钴胺原料药精致工艺研究》

腺苷钴胺（Cobamamide也称为Adocbl或Coenzyme B12，又称脱氧腺苷钴胺素），为暗红色结晶或粉末，极具引湿性，见光极易分解。略溶于水，在乙醇中几乎不溶，在丙酮或乙醚中不溶。其化学名称为5,6-二甲基苯并咪唑基-5`-脱氧腺嘌呤核苷基钴胺，结构式如式1所示。

图1  腺苷钴胺结构式

该项目由江苏九旭药业有限公司委托郑州大学李雯课题组进行开发。

目前，通过对原料稳定性、结晶方法、多晶型和溶剂化物的研究，已经阐明了腺苷钴胺的热分解机制，获得了更为稳定有利于降低制剂难度的稳定晶型，该晶型未见文献报道且具有更为有序的分子排列形式，获得新晶型的结晶过程具有有效降低杂质的作用，可将市售品的杂质含量由0.76%降低至0.5%以下。在我国对药品质量评价体系不断完善、评价标准不断提高的大背景下，寻找能够降低杂质的、操作简便的、符合绿色化学理念的精制方法具有重要的价值。

目前，项目进展顺利，后续工作预计于2017年12月前完成。项目研究过程中已发表（接收）文章一篇、申请专利一项。

(1) 李雯，等. 基于TG_DSC联用法的腺苷钴胺热分解机制研究, 中国生化药物杂志, 2017. 37:13-16.

(2) 李雯，等. 一种腺苷钴铵晶型及其制备方法与应用，CN201710445525.X, 第一发明人，已受理.

（2）《替格瑞洛中试规模研究》

替格瑞洛（ticagrelor），商品名为倍林达（Brilinta），是由英国阿斯利康公司研制开发的一种新的治疗急性冠脉综合征的药物，于2011年7月被美国FDA批准上市。2012年11月，替格瑞洛获得了我国国家食品药品监督管理局（SFDA）颁发的进口药品许可证（IDL），获准在中国正式上市。迄今替格瑞洛已在全球85个国家得到批准，被列入29个国家的医疗保险目录，进入31个国家病人自付目录。

替格瑞洛作为一种新型的环戊基三唑嘧啶类（CPTP）口服抗血小板药物，无须经肝脏代谢激活即可直接起效，与P2Y12 ADP受体可逆性结合。PLATO研究结果显示，替格瑞洛治疗12个月在不增加主要出血的情况下，较氯吡格雷进一步显著降低ACS患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中复合终点事件风险达16%，同时显著降低心血管死亡达21%。基于替格瑞洛治疗给ACS患者带来的获益，国内外的相关指南均推荐替格瑞洛用于ACS患者的抗血小板治疗。而在欧洲心脏病协会的两个权威指南(2011年ESC NSTE-ACS 指南和2012年的STEMI指南)中更是指出，替格瑞洛是一线临床首要推荐药物，在不能接受替格瑞洛治疗的患者中才能使用氯吡格雷，也充分显示了对于新药进一步降低死亡率的认可。与目前标准治疗药物氯吡格雷相比,，疗效优势或更为显著，为医生及患者带来更多的选择。

图2  替格瑞洛结构式

本项目由仲景宛西制药有限公司委托郑州大学药学院进行开发，项目合同签订时间为2016年，经各方筹备后自2017年4月份启动，现完成第一批次公斤级原料药的合成工作。

本项目合成路线较长，相关物质含量要求高，工艺杂质C3按FDA要求含量须低于8 PPM。本项目现已完成四批次公斤级原料药的合成工作，所制备的原料药经质量分析，含量达99.9%，杂质C3含量低于2 PPM。所开发的中试规模的工艺条件完全符合质量标准的要求，为后续制剂研究奠定了良好的基础。