近日，郑州大学生命科学学院陈鲤翔团队在造血发育研究领域取得积极进展，相关研究成果以“Disruption of methionine metabolism drives erythroid cell fate reprogramming by remodeling the H3K4me3 landscape”为题，发表于医学领域顶级期刊《The Journal of Clinical Investigation》（郑州大学Top期刊，IF：14.3）。郑州大学生命科学学院陈鲤翔教授、王婷副教授等为该论文共同通讯作者，该团队孙蕾博士、张恒超博士与李梦佳博士为共同第一作者，研究得到了国家自然科学基金面上项目和国家自然科学基金青年科学基金项目基金的支持。
红细胞的生成过程称为红系发育。红系发育是一个多阶段且受多种因素严密调控的过程，任何一阶段出现障碍均会导致红细胞异常性疾病的发生。甲硫氨酸代谢通过生成甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM），为DNA、RNA和组蛋白的甲基化修饰提供甲基来源，在细胞命运决定中发挥关键作用。S-腺苷同型半胱氨酸水解酶（AHCY）是甲硫氨酸循环的关键限速酶，其功能异常会导致甲基供给障碍，进而引起甲基化修饰紊乱。然而，甲硫氨酸代谢在红系发育过程中的具体调控机制尚不明确。
郑州大学生命科学学院的研究人员通过在人红系发育模型中敲低AHCY或使用小分子抑制剂DZNep处理，发现AHCY缺乏会严重损害红系分化和扩增，并诱导红系细胞发生命运重编程，产生包括造血干/祖细胞和免疫细胞在内的非红系造血细胞。单细胞RNA测序和拟时序分析清晰描绘了红系细胞去分化为多能祖细胞的轨迹。进一步将AHCY缺陷的红系细胞移植至免疫缺陷小鼠体内，成功重建了人类造血系统，证实了其具有功能性造血干细胞潜能。机制上，AHCY缺乏显著降低了全基因组H3K4me3水平并改变其分布态势，导致非红系转录因子上调、红系特异性转录因子下调，从而驱动细胞命运重编程。此外，研究人员在急性髓系白血病（AML）患者来源的红系细胞中观察到AHCY表达降低和H3K4me3水平下降，且这些细胞表现出向祖细胞样状态去分化的潜能。该研究首次揭示了甲硫氨酸代谢-H3K4me3表观遗传轴在红系细胞命运决定中的关键作用，为理解白血病相关性贫血的发病机制提供了全新视角，对贫血及相关血液疾病的防治具有重要启示意义。
