近年来，纳米酶催化医学作为融合化学、材料与生命科学的新兴交叉领域，正推动精准治疗由“被动响应”向“智能调控”转变。纳米酶凭借其类天然酶的多功能催化特性、高稳定性与可工程化优势，在肿瘤、感染、代谢及神经退行性疾病等方面展现出广阔的应用前景。其中，在肿瘤光热治疗（PTT）领域，纳米酶可通过光热效应与催化反应的协同作用，实现对肿瘤微环境的动态调控。然而，传统PTT通常依赖高温（>50 °C）实现杀伤效应，易造成周围组织损伤。相比之下，温和光热治疗（mPTT，42-45 °C）因其低温、可控和生物安全性高的特点而受到关注，但其疗效受限于HSP70介导的热耐受效应。HSP70通过维持线粒体功能、稳定蛋白折叠和抑制细胞凋亡，使肿瘤细胞在亚致死温度下仍具较强生存能力，成为制约mPTT疗效的关键瓶颈。

针对这一问题，研究团队设计了温控响应型级联催化纳米酶系统（Ru-GOx-PNN），在低温光热条件下实现HSP70的精准、协同抑制。该体系在mPTT温度范围内可被激活，触发GOx-POD与GOx-CAT两条级联催化通路：前者生成羟基自由基（•OH），诱导脂质过氧化（LPO）并促进HSP70降解；后者通过葡萄糖消耗抑制ATP合成，从代谢层面下调HSP70表达。两条通路协同实现HSP70的“化学降解+代谢抑制”双重调控，有效削弱热耐受性，并解除其对JNK通路的抑制，促进JNK磷酸化及下游促凋亡信号激活，从而显著增强mPTT疗效。

与传统HSP70抑制剂或siRNA策略相比，Ru-GOx-PNN体系具备局部可控、按需激活和多酶协同放大的优势。传统策略往往存在选择性差、系统毒性高及体内稳定性不足的问题，而Ru-GOx-PNN通过近红外（NIR）光触发的温控机制，仅在局部加热区域释放催化活性，实现高效且安全的治疗效果。以食管鳞癌（ESCC）为模型的实验进一步验证了其优势：依托食管腔道的可达性与NIR精准照射，该体系在低温条件下实现高效抗肿瘤作用，同时展现优异的空间选择性与生物安全性。

综上，研究团队所构建的温控响应型Ru-GOx-PNN级联纳米酶，实现了光热触发、催化放大与信号调控的多重协同。在温和光热条件下通过双通路抑制HSP70并激活JNK通路，有效缓解热耐受并增强mPTT疗效，为低温光热治疗提供新的化学–生物协同调控思路，并为进一步探索级联催化纳米酶在肿瘤治疗中的应用提供参考。

相关研究成果以“Thermally Gated Dual-Cascade Nanozyme for Enhanced Mild-Temperature Photothermal Therapy”为题，发表在国际权威期刊《Advanced Science》上。郑州大学基础医学院江冰副教授、刘影副教授和阎锡蕴院士为本文共同通讯作者，基础医学院博士研究生王淑雨、王胜辉为论文共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金等项目资助。

图1. 温控响应型Ru-GOx-PNN纳米酶系统用于增强温和光热治疗（mPTT）的示意图。在近红外（NIR）照射触发的低温光热条件下，表面包覆的温敏水凝胶（PNN）发生相变，暴露出更多酶的催化位点，从而激活级联催化反应。其中，GOx-POD级联产生•OH，诱导脂质过氧化并促进HSP70降解；GOx-CAT级联通过消耗葡萄糖抑制ATP合成，进一步下调HSP70表达。通过对HSP70的双通路抑制，有效缓解了细胞的热耐受性，并激活JNK信号通路，最终促进肿瘤细胞凋亡，显著提升温和光热治疗的疗效。

文章链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202517528