口服治疗性癌症疫苗作为一种极具前景的策略，具有显著的优势，包括非侵入性、易于使用以及激发全身性和黏膜免疫反应等。重要的是，口服疫苗能够引发细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）反应和体液免疫，这两种免疫反应对于通过直接杀伤和抗体介导的细胞毒性作用有效清除肿瘤至关重要。然而，要让抗原在肠道这一复杂环境中实现稳定表达、精准释放并有效跨越肠上皮屏障，是长期阻碍口服治疗性疫苗发展的关键难题。经过改造的细菌因其对黏膜部位的天然趋向性和内在的免疫刺激特性而受到关注，被视为下一代疫苗递送载体的重要候选。合成生物学的最新进展使得能够对活细菌进行精确的基因编程，使其在体内表达特定的抗原，并通过受控裂解将其释放出来，从而为在肠道环境中进行抗原的生产、传递和释放提供了一个集成平台。

在此背景下，郑州大学团队基于铁蛋白可基因工程表达、可多价抗原展示、可表面功能化修饰等独特优势，成功构建了一种基于工程益生菌的全新口服肿瘤疫苗平台—Bac^{OR-Fn-T+phiX174}。作为递送载体，工程益生菌承担了两重角色：既是铁蛋白纳米疫苗的“制造工厂”，又是其天然的口服递送平台。为了实现疫苗在肠道内的定向释放，研究团队在细菌中引入了噬菌体裂解蛋白模块，通过阿拉伯糖进行诱导，使工程菌能够在肠道环境中实现可编程的原位裂解，从而将高密度的铁蛋白纳米疫苗精准释放到黏膜表面。释放后的铁蛋白纳米颗粒借助 RGD 肽精确识别 M 细胞，实现跨越肠道上皮屏障的高效转运，并能被黏膜树突状细胞摄取，进一步有效地刺激 CD8⁺ 和 CD4⁺ T 细胞反应，增强 B 细胞和巨噬细胞的活性，减少调节性 T 细胞，并在肺转移和皮下肿瘤模型中对黑色素瘤产生治疗效果。它还能建立持久的免疫记忆，同时不会破坏全身或黏膜的稳态。

本研究展示了铁蛋白疫苗模块与工程益生菌合成生物学底盘的深度融合，为构建新一代口服肿瘤疫苗提供了一种高度可编程、可扩展且具有生物安全性的技术路线，为未来无针化、可编程的肿瘤免疫治疗开辟了全新的研究方向（图1）。

相关研究成果以“Probiotic-based oral vaccine mucosal delivery system enabling genetically encoded dual-antigen arrays”为题，发表于《Nature Communications》期刊。郑州大学基础医学院/中原纳米酶实验室江冰副教授和阎锡蕴院士为共同通讯作者，郑州大学基础医学院岳娅乐副教授、辛齐博士后为共同第一作者。该研究获得国家自然科学基金，河南省优秀青年科学基金等资助。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-66622-x

图1.基于工程益生菌的口服疫苗系统用于肿瘤免疫治疗的示意图。细菌转染pET22b-OVA-RGD-Fn-TRP2 和 pBAD33-phiX174 质粒，并被命名为 Bac^{OR-Fn-T+phiX174}。lac 和 ara 启动子分别由 IPTG 和阿拉伯糖诱导。通过口服含有经 IPTG 诱导的 Bac^{OR-Fn-T+phiX174} 细菌和阿拉伯糖，这些细菌会在肠道中裂解，释放出 OR-Fn-T 纳米颗粒。OR-Fn-T 通过 RGD 介导的 M 细胞靶向穿过肠屏障，并诱导强大的体液和细胞免疫反应，以消除肿瘤并提供长期的免疫监测。