2021年3月24日，郑州大学医学科学院与郑州大学人民医院合作，在国际著名学术期刊《科学进展》（Science Advances）在线发表题为“LncRNA GIRGL drives CAPRIN1-mediated phase separation to suppress Glutaminase-1 translation under glutamine deprivation”的研究论文。

肿瘤细胞在面对微环境中各种不同的压力时，往往会通过代谢重编程这一策略来进行调整和适应。在过去的十年中，如何利用肿瘤细胞的代谢重编程去针对性地治疗癌症成为肿瘤代谢研究的一个重要方向。许多肿瘤对非必需氨基酸谷氨酰胺表现出强烈的成瘾性，因此，长时间缺乏谷氨酰胺会导致肿瘤死亡。但肿瘤也不会束手待毙，会及时有效地调整它的代谢通路和机制。谷氨酰胺酶-1 (GLS1)是谷氨酰胺转化为谷氨酸的关键酶，在谷氨酰胺缺乏的条件下，GLS1酶的水平会下调，我们可以理解为：这是为了减慢谷氨酰胺的转化，防止过快地耗尽非常有限的底物，以便维持肿瘤更长时间的存活。但是，谷氨酰胺酶-1水平是如何变少的，其调节机制在很大程度上是未知的。

郑州大学医学科学院与郑州大学人民医院的科研人员发现了一个称为GIRGL(Glutamine Insufficiency Regulator of Glutaminase LncRNA)的lncRNA，是它调控了谷氨酰胺缺失条件下GLS1的表达下降。谷氨酰胺缺失条件下，转录因子c-Jun首先被激活并促进GIRGL的转录；同时RNA结合蛋白HuR的表达减少，进而抑制了HuR/Ago2类似RISC的降解功能，在mRNA水平稳定了GIRGL。二者共同作用导致了GIRGL的表达上调。GIRGL通过促进CAPRIN1的二聚化，使CAPRIN1更多地结合在GLS1 mRNA上，阻止了GLS1蛋白翻译。CAPRIN1是一种RNA结合蛋白，其通过液-液相分离参与应激颗粒（Stress Granule，SG)的形成。长非编码RNA GIRGL促进GIRGL-CAPRIN1-GLS1 mRNA复合物的相分离来阻止GLS1mRNA的翻译。综上，在谷氨酰胺缺乏的情况下，GIRGL的表达上调，降低了谷氨酰胺酶-1的水平，延长了肿瘤存活时间。肿瘤利用非编码RNA通过相分离这样一种代谢重编程的机制来适应谷氨酰胺不足的不利环境，还是属于这一领域的首次报道。进一步的实验表明，GIRGL能够抑制细胞的增殖和裸鼠成瘤能力，这意味着GIRGL具有潜在的抑癌效应，可能成为一个潜在的肿瘤代谢治疗靶点。

吴缅教授、张莉蓉教授和邵凤民教授是本文的共同通讯作者。郑州大学人民医院的王瑞杰和曹蕾菥为该论文的共同第一作者。该研究得到了清华大学江鹏教授课题组的大力支持。研究获得了国家自然科学基金委和郑州大学人民医院科研经费的资助。

GIRGL的诱导表达和抑制GLS1 mRNA翻译的示意图

论文链接：https://advances.sciencemag.org/content/7/13/eabe5708