研究方向：药物设计、构效关系及合成技术研究：

   本方向围绕新药发现及药物合成新方法，针对临床上多发的肿瘤、病毒性感染等疾病，开展新药设计、合成和构效关系研究，及上市药物的合成新工艺研究。近年来除了发现通过羰基转位合成新型分支糖以及碳苷合成新方法外，还研究开发了合成三尖杉碱骨架的新方法以及绿色环保的药物合成关键技术，为新药物分子发现和药物合成方法学研究做出了重要贡献。上述研究分别发表在《Chem. Comun》、《J. Org. Chem》、《Steroids》、《Bioorg & Med Chem Lett》、《European. Orga. Chem》等杂志上，已申请发明专利31项，授权21项，国际专利2项。本方向在基础研究和应用开发研究形成了良好的互动局面，在分子科学与生命科学深度交叉融合方面形成了鲜明的特色。

   所承担的国家重大新药创制专项是一新结构的的二萜类化合物，已完成其药学、药效学和安全性评价等相关研究。研究结果表明，JD27具有良好的抗肿瘤活性和安全性，其各项药代动力学参数符合要求，有望成为具有我国自主知识产权的新药。相关内容已经申报了国家和国际发明专利。以穿心莲内酯为先导化合物设计合成了200多个新型衍生物，通过筛选、构效关系以及候选化合物的结构优化研究，从中发现了有进一步研究价值的候选化合物 TC-30，其表现出了良好的抗肿瘤活性，特别是具有较强的抗肿瘤细胞迁移作用和显著的抗血管新生作用。其体外细胞毒性试验表明其对肿瘤细胞毒性很小，其作用机制独特。相关内容获得国家发明专利8项，并荣获河南省科学技术进步二等奖。本项目被列为“十二五”国家重大新药创制专项进行重点支持。

   开展了注射用炎琥宁生产新工艺，拉氧头孢合成新工艺，头孢替唑合成新工艺等药物合成新工艺研究。其中，研究开发的炎琥宁生产新工艺，系本课题组的专利技术，在其有关物质控制技术方面取得了重要突破，并且目前已经在辅仁药业集团转化，年产注射用炎琥宁原料药17吨，产值4000多万元，实现利税1000多万元，产生了良好的社会和经济效益。研究开发了酒石酸罗格列酮合成新工艺，该工艺具备收率较高，产品质量稳定，原料易得等特点。开发了一条合成拉氧头孢的新工艺，特别是在其母核结构的构建方面取得重要突破，部分技术具有产业化价值。除此之外，还研究了头孢替唑、氟西汀、头孢呋辛等药物的合成新工艺。重要手性物扁桃酸手性拆分新工艺，具有自主知识产权，该工艺具有绿色环保，操作成本低，具有产业化价值和广阔的应用开发前景。

   上述研究部分已实现成果转化，部分研究成果将在2-3年内实现成果转化。特别是在头孢类药物的合成新工艺研究以及手性扁桃酸的制备方法方面，将在近期内实现成果转化。抗肿瘤药物新药和抗病毒新药研究方面争取获临床批件或完成临床前的全部研究工作。发表高水平研究论文30篇以上，研究开发新产品、新工艺5-8 项，申请发明专利15项以上，培养硕士、博士生以及博士后研究人员150名以上。

 

 

 

 

 

研究方向：纳米药物传递系统及体内药物分析：

   本方向① 纳米药物转运载体材料的研究（胆固醇改性壳聚糖；聚乙烯亚胺；寡核苷酸；磷脂；碳基纳米材料）：纳米药物转运载体材料的制备、表征、修饰及智能化；纳米材料药学行为研究；纳米载体材料药物递送体系的治疗药理学特点研究；纳米载体材料治疗指数和安全范围、副作用机制及其防治的方法研究；② 长循环药物转运载体和肿瘤靶向纳米药物制剂研究（超分子组装体；组装体-脂质体；长循环脂质体）；系统开展以NGR和核酸适配体为代表的肿瘤靶向性研究，探讨其靶向机制，细胞类型对靶向性的影响；重点研究靶向药物转运载体缓控释行为、长循环纳米药物转运载体以及影响因素；③ 体内药物（纳米药物）及代谢产物分析：建立体内微量纳米药物及其代谢物的分离、分析方法，进而进行药物代谢与药物动力学研究。考察了纳米药物代谢过程的选择性与分子识别规律。

   本方向具有以下特色：形成了以肿瘤靶向纳米药物转运载体为核心，系统开展纳米材料制备与表征，在此基础上构建肿瘤靶向性药物载体，深入研究药物及其载体的生物学行为。

   以碳纳米管为基体所构建的肿瘤药物转运载体，具有载药容量大，而且具有热疗作用，取得了良好的肿瘤治疗效果，相关成果发表在 Int J Nanomedicine 上。以NGR为核心，设计的肿瘤靶向多肽，具有靶向性好等特点，国际知名刊物J Current Nanosci 曾发表述评，高度评价本课题组取得研究成果。针对肿瘤基因治疗所设计的反义核苷酸，显著抑制肿瘤相关基因hTERT的表达，对肿瘤细胞起到明显抑制作用，相关成果发表在J Controlled Release 和Cancer Biology Therapy上。课题组先后承担了国家自然科学基金项目，如“具有自组装功能寡核苷酸肿瘤靶向纳米转运系统研究”（2007）和“具有肿瘤细胞靶向的NGR-反义核苷酸超分子组装体研究”（2003）。

   本方向承担国家自然科学基金3项，如“难溶性抗癌药物肿瘤靶向转运载体设计和热疗特性研究”。河南省科技创新杰出人才项目，申请国家发明专利16项，省级鉴定成果2项，在SCI期刊发表研究论文40余篇，如 Journal of Controlled Release, Cancer Lett, Eur J Pharm Sci.等国际知名刊物。

   本方向将重点开展碳基纳米材料（碳纳米管、富勒烯和石墨烯等）作为药物转运载体的研究，解决其难溶性和长循环问题，并探讨其肿瘤热疗的可行性。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

研究方向：天然药物的研究与开发：

    本研究方向的主要内容是通过对天然药物的成分研究、活性研究、活性筛选，并对其活性成分的结构进行修饰、改造，合成系列衍生物或类似物，通过活性评价，确定活性成分的构效关系、作用机制。以期得到结构新颖的、药效显著、毒副作用低的单体化合物，经过初步安全性评价，发现生物活性确切、毒性相对较低的天然药物中新化合物或有效部位，进一步开发出具有我国自主知识产权的中药新药。同时开展部分药食两用的中药品种抗疲劳、抗病毒、抗真菌、降血糖等方面的物质基础研究，通过对其药效学评价和质量标准研究开发出功能食品，为河南省优势药材资源的深层次开发利用提供技术支持等。并利用本学科搭建的河南省中药肝肾毒性评价研究平台及成熟的实验条件，开展中药的肝肾毒性研究，评价天然药物的肝肾毒性，并通过化学干预降低其毒性。

   本研究方向近年来开展的主要工作有：冬凌草、穿心莲、夏枯草、黄秋葵、野菊花、香茶菜、地黄等天然药物的化学成分及活性成分研究、有效成分的结构修饰、衍生合成、活性筛选、活性评价、构效关系研究、作用机制研究、肝肾毒性研究等。同时与河南省知名制药企业协同攻关，产学研结合开展了中药注射剂如丹参注射液、鱼腥草注射液、双黄连注射液等中药品种的药学研究、工艺研究、质量标准研究、安全性再评价等，中药品种阿胶制剂改剂型研究等等。

   本研究方向近5年来承担国家科技支撑计划2项：地黄规范化种植基地及系列产品综合开发研究；国家自然科学基金4项：查耳酮类似物的合成机抗膀胱癌作用机制研究、野菊花中萜类和黄酮类化合物抗乙肝病毒活性协同作用机制研究等；河南省重大科技攻关项目3项：河南省特色中药丹参、冬凌草、野菊花提取物高效新工艺与质量标准研究、板栗加工废弃物的综合开发利用研究等；河南省国际合作项目2项：河南地方特色中药抗膀胱癌药物研究与开发和以p53为靶标的 Flavokawain A的结构优化、活性评价及构效关系研究；横向课题5项：阿胶软胶囊研制、丹参注射液安全性再评价研究、双黄连口服液安全性再评价研究、鱼腥草注射液安全性再评价研究等。发表学术论文20多篇，其中发表在《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》、《Steroids》、《Synthetic Communications》 等期刊10篇，编著5部。

   今后努力的方向是在开展天然药物基础研究的同时，注重应用研究及新药的研究开发，以郑州大学（国家）药物安全性评价研究中心、河南省中药创新技术产业战略联盟及河南省生物医药创新技术产业战略联盟为依托，结合我省的优势中药资源逐步加大中药的研究开发力度，发挥药学学科药物化学、药物制剂学、药物分析的优势，开展与社会经济建设结合紧密的研究。

   在今后的5年中，本研究方向拟开展的工作有：开展天然药物的基础性研究，完善科研条件，打造科研团队，争取更多地承担国家自然科学基金等国家级项目。开展天然药物肝肾毒性筛选、研究、评价及降低天然药物肝肾毒性研究。开展上市中药注射液的安全性再评价研究，为市场提供安全、有效、可控的中药注射液。开展迷迭香酸的抗淋巴瘤作用药物的新药研发，争取完成临床前研究。

 

 

研究方向：核酸药物的肿瘤靶向转运载体的研究

 

    采用特异性启动子方法，考察对不同肿瘤细胞靶向性。构建肝特异性启动子apoA-I 启动的靶向 TERT 基因的表达shRNA的重组载体（apoA- I-shTERT）来实现肝靶向性。采用shRNA-pDNA载体技术，将靶向EGFR和TERT基因的 shRNA-pDNA 分别制备成PEG化的免疫脂质共聚物，考察两种基因联合运用抗肝细胞癌的效果。同时应用免疫脂质聚合物递送该载体, 进行体内抑制肝细胞癌的组织特异性和靶向目的基因的序列特异性研究。通过设计针对肿瘤细胞的相关基因的寡核酸序列，利用反义基因治疗方法，通过纳米核酸转运载体转运到细胞或组织内。

    主要特色：（1）在非病毒的基因转运系统中，首次在国际上将脂质体，阳离子复合物，PEG修饰和单克隆抗体融为一体，创新研制出高效的基因转运系统— “PEG修饰的免疫脂质多聚复合体”.（2）引入Apolipoprotein A-I(ApoAI)启动子, 并对其进行成功改造和修饰，消除了脱靶效应，提高了转录活性。结合我们的新的基因转运系统，成功实现了肝特异性的基因治疗。（3）首次在世界上报道同时针对EGFR和TERT两个靶点的RNA干扰，比分别针对其中的一个靶点的治疗具有明显的治疗叠加作用。

    本研究方向建立了一个新的, 非病毒的基因治疗系统——免疫脂质体系统. 通过外周静脉注射, 该系统能通过血脑屏障, 世界一流的学术刊物Nature发表综述对这一研究成果给予了充分肯定(Nature 429 (2004): 519)，目前，本方向在肿瘤基因治疗方面取得多项成果：1.建立了一个新的基因转运系统—“PEG修饰的免疫脂质多聚复合体”，这一部分内容已经发表在药剂学领域的一流学术刊物 Journal of Controlled Release。2.成功引入Apolipoprotein A-I(ApoAI)启动子,构建了具有肝特异性表达功能的质粒ApoAI-GFP, 能够实现报告基因GFP肝特异性的表达. 该部分内容发表在 International Journal of Pharmaceutics。3. 构建的针对人端粒酶逆转录酶TERT的表达shRNA的质粒，并对该质粒进行了创新性系统改造，为肝特异性的基因治疗奠定了基础. 该部分内容发表在 European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics和Plasmid上。近几年，在先后 PNAS, J Controlled Release, Cancer Biol Ther, Current Nanosci, Molecular Therapy, Human Gene Therapy, The Journal of Gene Therapy 等重要刊物上发表论文50余篇，被引用1000余次；国外发明专利3项，申请中国发明专利12项；张云教授“新型免疫脂质体介导双基因对实验性人肝癌的特异靶向性治疗研究”（2007），“siRNA干扰联合热疗的碳纳米管肿瘤靶向性研究”（2009）等有关抗肿瘤药物转运载体的研究课题，先后获得国家自然科学基金资助。

    本方向将围绕基因药物靶向系统进行研究，开发具有我国自主知识产权的药物新剂型，为肿瘤靶向研究提供技术支持。使本方向在基础理论研究方面处于国内领先地位，应用研究迈向新的台阶。